有时，食物也是药物，越来越多的临床试验显示饮食干预对健康的好处。传统上，营养科学家们的研究，往往是宽泛的地中海或西方饮食对人群健康的长期影响；在过去五年中，他们开发出了创新的营养免疫学方法，可以将研究范围聚焦到更窄的食物类别和特定饮食成分的短期影响上，并探究食物对免疫力影响的分子机制。
要彻底阐明特定饮食对不同人的免疫系统的影响，科学家们还有很长的路要探索。但他们中的很多人都对此充满希望。
编译 | 小叶
常言道：病从口入，不仅告诫人们注意饮食卫生，也包含着另一层意思：很多疾病与我们的饮食相关。而反过来也可以表明，改善自己的饮食习惯，可能有助于预防疾病、对抗疾病。
另一方面，我们的身体内天生有着完整的疾病防御、对抗机制——免疫系统。因此，科学家们努力将饮食、免疫与健康三方联系起来，展开跨学科研究。一些研究人员认为，现代饮食，尤其是西方饮食习惯，已经削弱了免疫能力，需要改变。还有乐观的科学家表示，饮食可有助于治疗系列健康问题，甚至包括癌症、代谢障碍以及自身免疫性疾病等。
营养免疫学的发展历程
研究食物与免疫系统之间关系的营养免疫学正在大展拳脚，作为免疫学的分支学科，这是一门古老又新兴的领域。最早可以追溯回东西方诸多古代文明文献，零散记录着关于食物、健康与疾病相关的朴素观察结果。古希腊医师希波克拉底主张人类疾病的主因是环境因素、饮食及起居习惯，所以他曾给出明确的指导意见，表示医师必须细致地评估饮食习惯，以更好地理解疾病[1]。我国考古学家从出土的古老甲骨文拓片中识别出关于饮食、疾病的卜辞，在一定程度上反映了上古时期的人们对饮食与疾病关系的认识水平，并且有意识地选择某些食物进行疾病的治疗与养生[2]。
然而，食物营养对免疫功能作用的直接科学证据则到19世纪才出现。1810年英国医师J. F. Menkel首次描述了营养不良人群体内的胸腺萎缩问题，将这两方面联系起来，从科学层面建立了营养免疫学的雏形[1]。而又过了近一个世纪，20世纪初，德国医师Paul Ehrlich发展出免疫学的基础概念，另一名德国生理学家Max Rubner则明确定义了营养中能量消耗和代谢的基本规律[1]。20世纪二三十年代，随着维生素的发现以及对营养物质越来越丰富的认识，美国医生David Perla和Jessie Marmorston于1941年共同出版了《自然抵抗力与临床医学》（Natural Resistance and Clinical Medicine）一书[3]，内容涵盖了免疫系统以及其他宿主防御机制，并且综述了蛋白质、能量、维他命和矿物质对身体抵抗机制的作用，可以说成为了当时免疫营养学的重要参考读物。
但是，随着世界大战的爆发，营养免疫学一度陷入停滞。直到60年代以及70年代初期，该领域才迎来了复兴，并且在世界卫生组织的推动之下，许多科学家投入其中研究，无论是个人，还是科研团队，从印度、泰国到南非、尼日利亚等，以及英国和美国的若干科研机构，都对营养免疫学的进展做出了长足贡献。美国匹兹堡大学（University of Pittsburgh）的Abraham E. Axelrod长期致力于维生素对免疫系统的的影响。当时，大部分基础研究焦点在于蛋白质-能量营养不良和铁缺乏（或者过剩）对免疫系统以及其他宿主防御机制的影响，而临床方面的营养免疫学进展则包括了引入全新的外科技术给营养不良患者提供肠道外营养。各类关于营养免疫学的国际会议、相关学术书籍和期刊的出版以及国际营养免疫学组织的成立，也为这一门学科的发展注入“强心剂”[1]。
经过半个多世纪的发展，跨入21世纪之后，随着各类新兴生物技术和工具的出现与发展，科学家们开创全新的营养免疫学方法，致力于明确食物对免疫力的具体影响，例如营养学家传统上研究的是定义含糊的地中海饮食方式或西方饮食方式的长期影响，如今，随着各类“组学”技术的普及，科研人员得以分类并分析细胞核组织内完整的生物分子种类，例如基因和蛋白质，揭示不同食物类别和特定饮食成分在短期内的有益和有害影响，以探索食物影响免疫力与健康的分子机制[4]。
影响免疫系统的营养元素
那么，营养免疫学在现代科学背景下发展了这么久之后，科学家们找到了哪些能够影响免疫系统的营养元素呢？
众所周知，人类正常标准饮食包括蔬菜、鸡蛋、牛奶、乳制品和肉类。这些食物可以在体内转化为微量营养元素和常量营养元素，以保证身体的正常运作。例如，2024年食品与营养会议博览会（FNCE）上发表的一项新研究表明[5]，增加豆类和豆制品摄入可改善美国成年人的营养不良，提高饮食质量。豆类和豆制品是纤维、叶酸和钾、植物蛋白的极佳来源，还能提供铁和锌，这些营养物质恰恰是调节免疫反应的重要元素，为免疫细胞提供充足营养，从而在面对病原体入侵时启动有力反击。
营养元素与免疫系统之间的关系图丨来源：论文[6]
具体来说，不同营养元素参与体内不同的生物化学反应，调节免疫系统。例如，上图所示，精氨酸和色氨酸等常量营养元素参与细胞增殖和巨噬细胞的各种生物活性。巨噬细胞是人体先天免疫系统的重要组成部分，能够识别、吞噬、清除致病细菌、寄生虫以及外来病原体等。精氨酸有助于巨噬细胞生成一氧化氮，随后在氧化氮合酶的作用下，所产生的一氧化氮决定了巨噬细胞在对抗致病细菌、寄生虫等抗原时的细胞毒性。而色氨酸为蛋白质合成所必需，而且通过启动因子调节巨噬细胞的抗炎症活动[6]。
而像维生素A和锌等微量营养元素则发挥更多样的功能，不仅能促进细胞增殖，还有助于抑制核因子活化B细胞κ轻链增强子（NF-kB）通路，该通路与炎症、自身免疫疾病、病毒干扰、免疫发育异常、癌症等相关[7]。另外，还能减少促炎细胞因子IL-1β和肿瘤坏死因子-α（TNF-α），调节辅助性T细胞17与辅助性T细胞19的分化，启动调节性T细胞群的生长。除维生素A之外，B族维生素、维生素C、维生素D都有助于体内抗炎作用的发挥。
另外，胆固醇我们一定也不陌生，听到这个词也许会立刻与心脏病、高血压、糖尿病等一系列健康隐患联系起来。但富集胆固醇的脂筏可募集受体和信号传导分子，对免疫突触的形成以及免疫反应的触发至关重要。然而，浓度过高的胆固醇反过来确实会对免疫应答产生负面影响[8]。
最后，还需提一下多不饱和脂肪酸，多存在于红花籽油、茶油、橄榄油、葵花籽油、玉米油、大豆油等之中[9]，这种脂肪酸主要分为两大类：Omega-3和Omega-6。两者都参与免疫调节，其中，Omega-3通过抑制细胞膜中的花生四烯酸（ARA）参与抗炎作用。它们可阻断自然杀伤细胞活性和淋巴细胞增殖发挥抗炎作用，同时还能抑制IL-6、IL-2和TNF-α6 。
食物即良方
来源：Pixabay
既然食物中的营养元素与免疫系统关系密切，而随着近几年免疫疗法的兴起，科学家们希望将免疫疗法拓展到癌症之外的领域。首当其冲的便是当今困扰全球的最紧迫健康问题：肥胖症。这里，美国华盛顿大学圣路易斯医学院（Washington University School of Medicine in St. Louis）的免疫学家Steven Van Dyken团队曾观察到一种名为几丁质（又称甲壳素）的膳食纤维可激活2型免疫应答，于是，他们想接着探究富含几丁质的饮食会对代谢产生怎样的影响[10]。
在给实验室小鼠安排了这样的饮食方案之后，团队观察到这些小鼠的胃要比正常饮食的小鼠胃拉伸得更快，这样会激活2型免疫应答，促使生成一种能消化几丁质的酶。随后，团队通过基因工程让小鼠体内无法生成这种酶，在投喂了富含几丁质的食物之后，它们比正常小鼠体重增加得更少、体脂更少、胰岛素敏感性更高。另外，几丁质还能增加胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的水平，有助于进一步抑制食欲。Van Dyken团队的研究为食欲抑制药物、肥胖症疗法的开拓提供了新思路。
除了肥胖症，自身免疫性疾病或许也能通过饮食疗法来得到改善。以银屑病（俗称牛皮癣）这种自身免疫性疾病为例，肥胖人群得银屑病的患病率是非肥胖人群的两到三倍。于是，美国佐治亚州亚特兰大埃默里大学医院（Emory University School of Medicine in Atlanta, Georgia）的免疫学家李超然（Chaoran Li）团队希望了解高脂饮食、肥胖和皮肤免疫系统之间的关系[11]。他们利用RNA测序技术分析了体型消瘦小鼠体内的皮肤免疫细胞，发现一类T细胞群，可以抑制银屑病引发的炎症。然而，在体型肥胖的小鼠体内，研究人员发现同样的T细胞群水平则偏低，随之而来的便是银屑病炎症的加重。该研究关注的是疾病涉及的细胞基础机制，但团队也希望为治疗方法的设计与实践提供参考意义。
免疫系统的饥饿游戏
如果说改善饮食内容增强免疫系统，从而让免疫疗法发挥更强大的效果，那么改变饮食习惯是否也有助于疾病的治疗呢？目前学界的意见尚未统一。
与危害健康的暴饮暴食相对立的便是禁食，近年来，不同类型的禁食因其潜在的健康益处而愈发受大众欢迎。越来越多的研究证据表明，禁食可以降低高血压、动脉粥样硬化、糖尿病和哮喘等多种疾病风险。
而在某些情况下，禁食正是通过免疫系统来发挥有益作用。2019年，来自美国西奈山伊坎医学院（ Icahn School of Medicine at Mount Sinai）肿瘤科学系的Stefan Jordan团队在《细胞》（Cell）上发表文章[12]，表示禁食能够减少健康人类和小鼠体内循环单核细胞（人体免疫系统中的一种白细胞）的数量，降低单核细胞的代谢与炎症活动，从而改善炎症疾病，且不会损害抗菌免疫力。而2023年发表在《免疫与衰老》（Immunity and aging）上的研究表明[13]，短期强化禁食，也俗称辟谷，可通过血红细胞膜上补体受体激活补体系统，让血红细胞持续发挥作用，增强对抗病原体的免疫应答，与此同时不损伤其氧气输送能力和生存力。
然而，也有研究证据表明禁食在某些情况下反而可能削弱免疫应答。2023年发表在《免疫》（Immunity）期刊上的一项研究中，同样来自西奈山伊坎医学院的免疫学家Filip Swirski团队则发现，禁食小鼠血液中循环的单核细胞减少了90%[14]，原因是在禁食期间，单核细胞会迁移回自己的“出生地”——骨髓，在那里进行“冬眠”，从而延长自身的寿命，同时节省能量[15]。所以，Swirski认为，当禁食导致身体能量储备较低时，身体便会保留单核细胞作为保护机制。而之后如果延长禁食，所造成的损害可能反而会超过收益。另外，当小鼠在禁食24小时后再次进食，此时单核细胞会异常大量涌入血液，导致单核细胞增多症，而这通常与传染病和自身免疫性疾病相关。因此，该研究的目的之一也是告诉大家不要过度或者长时间禁食。
而德国汉堡大学汉堡-埃彭多夫医学中心（ University Medical Center Hamburg-Eppendorf in Hamburg, Germany）的免疫学家 Francesco Siracusa换了个思路，从不停改变饮食方式来探索饮食方式对免疫力的影响[16]。他的团队让小鼠先吃三天的低纤维、高脂肪放纵餐，然后三天回归正常饮食，接下来继续暴饮暴食三天，如此往复循环，结果发现，仅短短三天的高脂肪饮食就会抑制小鼠免疫力，使其更容易受细菌感染，同时体内的T细胞数量也有所减少，功能削弱。而缺乏纤维则会损害肠道微生物群。总而言之，短期内营养摄入的剧烈变化会导致粘膜免疫和全身免疫能力的暂时下降，给病原体感染创造机会。
Siracusa 说，“让我感到惊讶的是，仅仅改变三天的饮食，就足以看到对免疫系统细胞的显著影响。”
人体试验尚待探索
目前，上述发现主要来自于模型动物的实验观察结果，要在人类体内明确是否出现同样的情况，颇有难度。首先，要长期精准控制研究参与者的饮食，挑战就不小，因为他们有时候会吃下其他不在研究范围内的食物。另外要让参与者准确回忆和记录每天的饮食，也并非易事。
十多年来，美国国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所（ US National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases）的生理学家Kevin D. Hall始终专注于不同饮食对新陈代谢和身体构成的影响。2024年，他与如今任巴黎巴斯德研究所（Pasteur Institute）所长的Yasmine Belkaid 等研究人员合作发表论文，报告不同饮食对免疫系统的影响[17]，团队招募了20名成年人住院四周，随机分组后，前两周严格遵守生酮饮食或纯素、低脂饮食，后两周采用替代性饮食。随后通过血液采样，分析不同饮食方式与不同免疫细胞数量以及基因激活变化之间的关系。结果发现，遵循生酮饮食的参与者的T细胞和B细胞水平升高，活性增强，有助于识别特定“外敌”的精准免疫反应，而纯素食者的先天免疫反应得到增强，但特异性偏低。Belkaid很高兴能看到如此明显的结果，并欣喜于其临床潜力。不过，鉴于不同个体的年龄、遗传和体重等存在差异，她并没有根据这些结果提供相应的饮食建议。但仍表示：“下一步是在临床试验中检验饮食干预手段对特定疾病的影响。”[4]
不过，早已有其他团队展开了这样的初步研究：2018年发表在《糖尿病学》（Diabetic Medicine）期刊上的研究探讨了生酮饮食对I型糖尿病成年人健康的影响[18]，首次证明了生酮饮食与血糖变化较小有关，但同时也可能与血脂异常、低血糖频发相关。2020年发表在《蛋白质组学期刊》（Journal of proteome）上的论文表明[19]，银屑病患者基于低热量生酮饮食的营养方案可有效改善疾病相关的代谢障碍，纠正整体代谢情况和炎症状态，因此表示低热量生酮饮食有潜力作为辅助治疗策略之一。
除了糖尿病和银屑病，来自美国国立卫生研究院（NIH）国家癌症研究所的团队2021年在《科学》（Science）期刊上发表论文[20]，揭示了膳食纤维摄入量高的黑色素瘤患者对检查点抑制剂免疫疗法的良性反应更好，生存率因此更高。另外，接受低纤维饮食的黑色素瘤小鼠体内肿瘤附近的杀伤性T细胞数量也偏少，无法有效攻击肿瘤细胞。
事实上，要彻底阐明特定饮食对不同健康状况的人的免疫系统的影响，科学家们还有很长的路要探索。不过，如今越来越多的免疫学家投身其中，而且大部分人秉持乐观的态度，每一位科学家所发现的新机制、新见解正越来越朝着实现疾病护理个性化饮食定制的目标不断迈进。也许，在不远的未来，我们都能获得更有坚实科学证据的健康饮食建议，不断巩固身体的免疫之盾，同时带来巨大的临床潜力。
参考文献
[1] https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0022316623048253
[2] https://yizhe.dmu.edu.cn/article/doi/10.12014/j.issn.1002-0772.2023.17.16?viewType=HTML
[3] https://www.nejm.org/doi/abs/10.1056/NEJM194112252252617
[4] https://www.nature.com/articles/d41586-024-03334-0
[5] https://scitechdaily.com/this-simple-change-to-your-diet-could-significantly-improve-nutrient-intake-and-health/
[6] https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9772031/#S1
[7] https://zh.wikipedia.org/wiki/NF-%CE%BAB
[8] https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2022.1057546/full
[9] https://www.cdctj.com.cn/system/2020/12/24/030041622.shtml
[10] https://www.science.org/doi/10.1126/science.add5649
[11] https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(23)00278-9?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS1074761323002789%3Fshowall%3Dtrue
[12] https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30850-5?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867419308505%3Fshowall%3Dtrue
[13] https://immunityageing.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12979-023-00359-3
[14] https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(23)00036-5?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS1074761323000365%3Fshowall%3Dtrue
[15] https://www.nature.com/articles/s41423-023-01033-w
[16] https://www.nature.com/articles/s41590-023-01587-x
[17] https://www.nature.com/articles/s41591-023-02761-2
[18] https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/dme.13663
[19] https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jproteome.0c00646
[20] https://www.science.org/doi/10.1126/science.aaz7015
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