你知道吗，衰老就是一场“免疫病”。有些人总“大病没有，小病不断”，就是免疫力低下的锅！“一切疾病都与免疫有关”此话确实不假，小到体温变化、肠胃不适，大到恶性肿瘤，这些可能都是免疫偷偷“罢工”惹的祸。
但我们很难知道我们的免疫衰退具体有多少、对身体影响到底会多大。这时，如果有办法能直接让我们得知免疫衰退状况就好了！
这不，华盛顿大学就为我们带来了好消息——学者们找到了一个新的指标，能够直接测量免疫衰老状况[1]。不过，欲知指标究竟如何，要先从一个经常被忽视的器官——胸腺说起。
胸腺位于心脏上方，不仅占据身体的“核心”，也是身体的中枢免疫器官，是T细胞发育的场所，还能分泌多种激素来调节免疫功能。
图注：胸腺的位置
但胸腺也是最早衰老的免疫器官。胸腺在婴儿时期开始发育，青春期后就开始随年龄增长而萎缩，功能也开始退化，最终逐渐被脂肪替代[2]。以致很多人认为胸腺与阑尾、智齿一样，是可有可无的退化器官。
图注：胸腺的退化
但是，胸腺其实可以成为免疫的“衰老时钟”。
研究表明，胸腺退化是与免疫老化相关的最明显的生理变化[3]。胸腺功能不全的新生儿与老年人群体更易患病，研究还发现，胸腺切除的人患癌症的风险是普通人的2倍[4]。也就是说，胸腺不仅不可或缺，还与人体的免疫功能息息相关！
抛开其本身的发育和萎缩，胸腺最大的作用，就是培育游走在免疫“一线”的“头号杀手”——T细胞。每个T细胞在真正成为优秀的“杀手”之前，都要经过“胸腺学校”的培训。
图注：T细胞“围剿”癌细胞
在胸腺“学校”，T细胞需要学会正确分辨身体的“敌”与“友”才能顺利“毕业”。毕业的它们会被贴上CD4或CD8两种“标签”并从胸腺中迁出，这些细胞叫做新进胸腺迁出细胞（RTE）。之后它们会移居到附近的淋巴器官，并分化为幼稚T细胞[5]。
图注：见习T细胞（幼稚T细胞）还在“胸腺学校”内学习正向选择与负选择，图片源自动漫《工作细胞》
“胞”如其名，幼稚T细胞指的是通过了“训练考核”却从未真正在免疫反应中“实战”过的T细胞。它们在受到不同的刺激后会分化为记忆T细胞和效应T细胞，深入身体免疫应答的“一线”，扮演着至关重要的角色。
因此，这些RTE就像免疫“预备军”，代表着胸腺的免疫实力，能够直接反映人体免疫功能的健康状况。因此，通过监测RTE的数量和占比就能够提示免疫的岁数，给免疫“打分”。
然而，如何准确识别检测RTE一直是一个难题。目前，一些已知的RTE标志物如CD31和PTK7都不够精准，甚至在经过胸腺切除后的患者中仍能检测到所谓的“RTE”[6]，可以说特别不靠谱。
于是，为了探寻更加精准、更加全面反映免疫衰老的RTE标志物，研究者选择先观察其分化而成、能被明确鉴定的幼稚T细胞特征，探寻其中RTE的蛛丝马迹。
在这些幼稚T细胞中，有一小撮独特的细胞群引起了研究者的注意，它们的数量会随年龄增长急剧下降。并且，它们有一个共同的特征——SOX4高表达。
SOX4是一种重要的发育转录因子，可调节多种细胞的分化和发育[7]。此刻，研究者灵光一闪：这特征，这变化……难道是RTE？
图注：SOX4+幼稚T细胞随年龄增长减少
通过进一步验证，研究者果然发现，这些细胞与RTE的特征几乎一样。
首先，SOX4+幼稚T细胞高表达IKZF2、TOX2因子，这些因子参与T细胞胸腺分化成熟的过程[8; 9]，与RTE的功能也紧密相关。
图注：SOX4+幼稚T细胞的相关指标表达情况
并且，SOX4高表达的幼稚T细胞与用CD31作为标志物筛选出的RTE也十分重合。
图注：SOX4+幼稚T细胞与CD31筛选的RTE的表达对比
因此研究者们确定，这些特别的SOX4+幼稚T细胞可能就是RTE。
不过，探索并未停止。SOX4虽好，但却“藏”在细胞里面，很难检测到，因此SOX4并不能算作一个成熟的RTE标志物。
为了找到更易于实践的指标，让它真正进入临床、造福大众。研究者们决定换个思路，转而继续寻找能轻松在SOX4+细胞表面“露脸”、方便我们检测的细胞表面蛋白。
功夫不负有心人，研究者找到了TRE们的共同“外表特征”——CD38高表达。这会不会就是识别TRE的关键线索？为了解开这个谜团，研究团队展开了一系列实验。
图注：在RTE细胞中CD38高表达
首先，研究者以CD38的表达量为标准，将幼稚T细胞分为了三大阵营：低表达的CD38－，中等表达的CD38+，以及高表达的CD38++。随后他们展开了进一步探索，最终有了如下发现：
反向验证也成立
研究者检测了CD38++细胞的SOX4表达情况。数据表明，CD38的表达也能对应SOX4的表达。也就是说，CD38高表达的幼稚T细胞与RTE就是同一批细胞。
图注：分类后的CD38－/＋/＋＋幼稚T细胞中SOX4+基因表达
二者特征一致
研究者比较了CD38++幼稚T细胞与RTE的蛋白表达。结果发现，CD38++幼稚T细胞的IKZF2和TOX蛋白表达量也较高，与RTE的特征一致，而其他细胞没有这种特征。
图注：幼稚T细胞中IKZF2或TOX与CD38共表达的流式细胞术图
证据已然确凿，研究者锁定目标：细胞表面的CD38蛋就是我们要找的RTE表面标志物。
在前期的研究中，CD38因为其特异性开始崭露头角，但若要成为出色的免疫标志物，就要优于其他指标。于是，研究者将CD38与其他标志物进行比较，挖掘它作为“候选标志物”的潜力。
不比不知道，CD38作为RTE的标志物可谓相当出色！
易检测、更精准
相比其他“不够成熟”的标志物PYK7，CD38更具特异性！首先，研究表明，并不是所有RTE细胞都表达PYK7，因此将它作为质保只能识别一部分RTE[10]；而CD38的识别范围更广泛，是更全面的标志物。
图注：幼稚T细胞中PTK7和CD38共表达的代表性流式细胞术图
此外，有时一些非RTE的细胞会高表达CD31，因此CD31作为标志物不够准确。相比之下，CD38作为标志物筛选的细胞则更接近SOX4+ RTE细胞，更为精准。
图注：CD38与PYK7和CD31的信号、范围对比
此外，研究者还发现，使用CD31作为标志物筛选时信号较低，可能会导致难以有效区分RTE细胞，而CD38的信号则很强，更易被检测，更加灵敏。
高度反映免疫力
作为免疫标志物中的佼佼者，CD38在实际应用中也得到了检验。上文提到，随着年龄的增长，胸腺逐渐萎缩和衰退，而胸腺（部分）切除手术可以模拟这一自然衰老过程中胸腺功能的丧失。
因此，研究者对比了正常人与切除胸腺的新生儿体内CD38++幼稚T细胞的占比，结果显示，与健康组相比，胸腺切除的新生儿的CD38++幼稚T细胞明显更少。也就是说，CD38在临床“实战”中也能准确反映免疫的衰老。
图注：健康对照组和胸腺切除术患者的幼稚T细胞百分比(左)与细胞表面CD38表达（右）
看来，CD38标志物既精准又灵敏，识别RTE、反映免疫功能情况都不在话下！派派也期待着CD38检测将来能经过更多的“实战测试”和“技能升级”，真正在临床实践中大展身手！
参考文献
[1] Bohacova, P., Terekhova, M., Tsurinov, P., Mullins, R., Husarcikova, K., Shchukina, I., . . . Artyomov, M. N. (2024). Multidimensional profiling of human T cells reveals high CD38 expression, marking recent thymic emigrants and age-related naive T cell remodeling. Immunity. doi:10.1016/j.immuni.2024.08.019
[2] Kumar, B. V., Connors, T. J., & Farber, D. L. (2018). Human T Cell Development, Localization, and Function throughout Life. Immunity, 48(2), 202-213. doi:10.1016/j.immuni.2018.01.007
[3] Aita, J. F., & Wanamaker, W. M. (1979). Body Computerized Tomography and the Thymus. Archives of Neurology, 36(1), 20-21. doi:10.1001/archneur.1979.00500370050009
[4] Kooshesh Kameron, A., Foy Brody, H., Sykes David, B., Gustafsson, K., & Scadden David, T. (2023). Health Consequences of Thymus Removal in Adults. New England Journal of Medicine, 389(5), 406-417. doi:10.1056/NEJMoa2302892
[5] Sun, L., Su, Y., Jiao, A., Wang, X., & Zhang, B. (2023). T cells in health and disease. Signal Transduction and Targeted Therapy, 8(1), 235. doi:10.1038/s41392-023-01471-y
[6] Junge, S., Kloeckener-Gruissem, B., Zufferey, R., Keisker, A., Salgo, B., Fauchere, J.-C., . . . Güngör, T. (2007). Correlation between recent thymic emigrants and CD31+ (PECAM-1) CD4+ T cells in normal individuals during aging and in lymphopenic children. European Journal of Immunology, 37(11), 3270-3280. doi:https://doi.org/10.1002/eji.200636976
[7] Moreno, C. S. (2020). SOX4: The unappreciated oncogene. Seminars in Cancer Biology, 67, 57-64. doi:https://doi.org/10.1016/j.semcancer.2019.08.027
[8] Niu, H., & Wang, H. (2023). TOX regulates T lymphocytes differentiation and its function in tumor. Frontiers in Immunology, 14.
[9] Mitchell, J. L., Seng, A., & Yankee, T. M. (2016). Ikaros, Helios, and Aiolos protein levels increase in human thymocytes after β selection. Immunologic Research, 64(2), 565-575. doi:10.1007/s12026-015-8754-x
[10] van den Broek, T., Delemarre, E. M., Janssen, W. J. M., Nievelstein, R. A. J., Broen, J. C., Tesselaar, K., . . . van Wijk, F. (2016). Neonatal thymectomy reveals differentiation and plasticity within human naive T cells. Journal of Clinical Investigation, 126(3), 1126-1136. doi:10.1172/jci84997
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